Une étude internationale identifie le gène responsable d’un rare trouble neurodéveloppemental
Une nouvelle étude internationale menée par des chercheurs de L’Hôpital d’Ottawa et du Seattle Children’s Hospital a permis d’identifier un nouveau trouble neurodéveloppemental provoqué par des mutations du gène SMARCA1. Les résultats de cette étude publiés dans Nature Communications offrent de nouvelles perspectives sur le développement du cerveau et sur la manière dont les modifications des gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine peuvent être à l’origine de troubles tels que l'autisme et d'autres déficiences intellectuelles.
Le gène SMARCA1 produit une protéine qui aide à contrôler quels gènes sont activés ou désactivés en organisant l'ADN autour des gènes (ce que l'on appelle le remodelage de la chromatine). Ce processus délicat est crucial pour le développement du cerveau et pour aider les cellules à décider de quel type elles vont devenir. Même une petite modification du gène SMARCA1 peut perturber l'incorporation de la protéine dans le complexe NURF (un groupe de protéines qui réorganise la structure de la chromatine) et sa fonction de régulation de l'expression génétique pendant le développement du cerveau, ce qui entraîne des effets durables sur le développement du cerveau et les fonctions cognitives.
« À présent que ce gène a été identifié et qu’il est étudié, nous pouvons fonder de nouveaux espoirs pour un diagnostic plus précoce et la découverte de nouvelles thérapies », de dire le David Picketts, Ph.D.
L'équipe composée de chercheurs de 56 établissements répartis dans 14 pays est parvenue à identifier 25 variants uniques du gène mutant chez 35 personnes touchées dans le monde entier, de nombreux individus présentant un retard de développement, une régression du langage, une macrocéphalie (augmentation anormale du volume de la tête) et des caractéristiques du spectre de l’autisme. Puis, en utilisant des modèles murins, l’équipe a réussi à étudier l’impact des différents types de mutation sur le développement du cerveau, en supprimant entièrement ou en partie le SMARCA1. Les souris dépourvues de la protéine SMARCA1 ont connu un développement normal, tandis que celles ayant une version morcelée de la protéine avaient un cerveau plus gros, tout comme certains enfants. L’étude a également permis de constater que la production d’une version défectueuse de la protéine pouvait être plus dommageable que le fait de la supprimer complètement.
« En moyenne, il faut compter 10 ans pour qu’une personne atteinte d’un rare trouble neurodéveloppemental ne soit diagnostiquée », de dire le David Picketts, Ph.D., coresponsable de l’étude ainsi que directeur scientifique adjoint et scientifique principal à l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa, et professeur à l’Université d’Ottawa. « À présent que ce gène a été identifié et qu’il est étudié, nous pouvons fonder de nouveaux espoirs pour un diagnostic plus précoce et la découverte de nouvelles thérapies. »
La Dre Ghayda Mirzaa, coresponsable de l’étude, en convient : « Cette étude démontre que les variants génétiques du gène SMARCA1 sont associés à un large spectre de caractéristiques qui varient d’une personne à l’autre, dit la professeure agrégée en pédiatrie et en médecine génétique au Seattle Children’s Hospital. « La délimitation de ce trouble et de nombreux autres troubles neurodéveloppementaux ne serait pas possible sans l'accès à des tests génétiques complets. Nous espérons qu’à l’avenir ces travaux permettront de faciliter un diagnostic plus précoce et plus précis pour les familles. »
L’équipe de David Picketts, Ph. D., étudie le remodelage de la chromatine et les troubles neurodéveloppementaux dans des modèles de laboratoire (illustrés à gauche) ainsi que chez les personnes.
Auteurs :
hayda M. Mirzaa, Keqin Yan, Raissa Relator, Mathieu Levesque, Pranisha Jayasinghe, Sara Timpano, Binnaz Yalcin, Stephan Collins, Alban Ziegler, Emily Pao, Nora Oyama, Elise Brischoux-Boucher, Juliette Piard, Kristin G. Monaghan, Maria. J. Guillen Sacoto, William B. Dobyns, Kristen L. Park, Daniel Martin Fernández-Mayoralas, Alberto Fernández-Jaén, Parul Jayakar, María Palomares-Bralo, Fernando Santos-Simarro, Alfredo Brusco, Vincenzo Antona, Elisa Giorgio, Malin Kvarnung, Bertrand Isidor, Solène Conrad, Benjamin Cogné, Wallid Deb, Kyra E. Stuurman, Katalin Šterbová, Noor Smal, Sarah Weckhuysen, Renske Oegema, A. Micheil Innes, Daniel. C. Koboldt, Tawfeg Ben-Omran, Rebecca C. Yeh, Michael C. Kruer, Somayeh Bakhtiari, Antigone Papavasiliou, Sébastien Moutton, Sophie Nambot, Sirisak Chanprasert, Sarah A. Paolucci, Kait Miller, Barbara Burton, Katherine Kim, Emily O’Heir, Zandre Bruwer, Kirsten. A. Donald, Tjitske Kleefstra, Amy Goldstein, Brad Angle, Kelly Bontempo, Peter Miny, Pascal Joset, Florence Demurger, Emma Hobson, Lewis Pang, Lori Carpenter, Dong Li, Dominique Bonneau, Bekim Sadikovic & David J. Picketts
Financement :
Canadian Institutes of Health Research, Qatar National Research Fund, National Human Genome Research Institute, National Institutes of Mental Health (National Human Genome Research Institute; National Institute of Mental Health), Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI), Stanley Center for Psychiatric Research at the Broad Institute, Research Foundation – Flanders, Queen Elisabeth Medical Foundation, Italian Ministry for Education, University and Research, NextGenerationEU (NGEU), Care4Rare Canada Consortium
Installations :
En savoir plus :
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